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肺癌NK细胞免疫疗法-NK细胞治疗

       近年来,关于细胞免疫的研究就像步入盛夏的气温一样日益火热。CAR-T细胞疗法、NK细胞疗法、树突状细胞疫苗、TILs疗法,以及尚处于实验室中的CAR-NK、CAR-M等,各种疗法层出不穷,让人目不暇接。
 
  这一次,我们来为大家讲一讲,一种已经在临床上进行了不少试验、且在肺癌领域取得了一定成果的疗法——NK细胞疗法。
 
  什么是NK细胞
 
  自然杀伤细胞(Natural Killer Cell,NK细胞)又被称为大颗粒淋巴细胞,是一种主要分布于外周血和脾脏的淋巴细胞。NK细胞主要在体液免疫阶段发挥功能,因其具有非特异性的细胞杀伤功能而得名。
 
  NK细胞所谓的“非特异性”是区别于T淋巴细胞等因抗体激活而具备杀伤能力的“特异性”而言的。因抗体而激活杀伤能力的细胞毒性T细胞只能识别具备某一种特征的靶细胞,而NK细胞则是有一套独特的“评判标准”,能够在不依赖抗体的情况下,对各种靶细胞造成杀伤。
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  NK细胞
 
  通过“评价”靶细胞表面的抗原情况,NK细胞能够具有选择性地对其造成杀伤
 
  在细胞免疫疗法的研究史上,NK细胞的“履历”还比较年轻。虽然早在1975年就已经被人发现,但正式投入癌症的治疗领域、并且获得有价值的数据,就是近几年的事情了。
 
  什么是NK细胞疗法
 
  NK细胞疗法属于过继性细胞疗法,不论是自体来源还是同种异体来源,或者是否需要在体外进行修饰,其共同点都在于会向患者体内进行免疫细胞的回输。
  NK细胞疗法
 
  细胞来源分为自体与同种异体(健康捐赠者)两种途径,获取细胞类型也分为直接从外周血中提取NK细胞和获取体细胞后经诱导为多能干细胞、再诱导其分化为NK细胞两类。
 
  得到NK细胞后,在实验室中将其扩增,使用细胞因子活化,或根据需要为其添加特定抗原修饰后,回输入患者体内,即完整的NK细胞疗法流程。
 
  NK细胞治疗肺癌有哪些优势
 
  目前,肺癌的治疗方案与药物很多,但作为第一大癌种,其15%~20%的整体生存率仍然意味着每年会有数十万人因此死亡。如何治疗肺癌,或者说如何提升肺癌患者生存率、改善生存质量,仍然是肿瘤医疗界研究的重中之重。
 
  而“提高生存率”和“改善生活质量”正是细胞免疫疗法的优势所在。
  NK细胞治疗肺癌的优势
 
  一项2019年12月发表于PRECISION CLINICAL MEDICINE杂志上的研究中选取了48例晚期肺腺癌患者,根据患者靶点及耐药情况分为A组(EGFR阳性,一代TKI药物吉非替尼耐药,接受NK细胞疗法治疗)、B组(EGFR阴性,一代TKI药物吉非替尼耐药,不接受NK细胞疗法治疗)、C组(EGFR阴性,接受NK细胞疗法治疗)和D组(EGFR阴性,不接受NK细胞疗法治疗)。
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  肺癌分组试验
 
  其结果显示,A组患者缓解率75.0%,B组患者缓解率16.7%,C组患者缓解率58.3%,D组患者缓解率41.7%;不论患者EGFR表达为阴性或阳性,接受NK细胞疗法与二代TKI药物或常规疗法联合治疗的患者,缓解率均高于不接受NK细胞疗法的患者。
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  肺癌分组试验数据
 
  经过12个月的随访,A组患者中位无进展生存期为9个月,B组为6个月,C组为9个月,D组为7个月;无论患者EGFR表达为阴性或阳性,接受NK细胞疗法与二代TKI药物或常规疗法联合治疗的患者,中位无进展生存期均长于不接受NK细胞疗法的患者。
 
  对于晚期患者来说,这样的结果是突破性的。NK细胞的加入显著提升了疗效,让被公认为预后较差的EGFR阳性患者获得了与EGFR阴性患者相当的生存期。
 
  CLINICAL MEDICINE
 
  在另一项2020年发布于CLINICAL MEDICINE杂志上的研究中选取了109例PD-L1表达阳性(≥1%)的晚期非小细胞肺癌患者,根据是否接受NK细胞疗法而分为A组(接受NK细胞疗法,55例)和B组(不接受NK细胞疗法,54例),所有患者同时接受派姆单抗治疗。
 
  其结果显示,A组患者中位总生存期及无进展生存期分别为15.5个月和6.5个月,B组患者仅为13.3个月和4.3个月。
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  肺癌NK细胞治疗分组数据
 
  许多理论认为,当晚期肺癌患者无法根治疾病时,为了提升生活质量,应该考虑带瘤生存。这两项结果共同证实,NK细胞疗法与其他疗法共同使用时,可以显著延长患者的生存期,同时更加有效地控制肿瘤生长,使患者获得更长的无进展生存期与更好的生活质量。
 
  此外,许多关于肺癌与NK细胞的研究中都提出,肺癌患者肺部组织中NK细胞数量减少、活性降低、对于靶细胞的杀伤能力下降。这与癌细胞对NK细胞的抑制有关,但也同样证实了NK细胞在抗癌中的重要性。
 
  更具潜力的治疗方案
 
  如果用简单的一段话来概括NK细胞疗法相比其他细胞疗法的优势,那么就是:
 
  ①更加轻微的副作用;
 
  ②更广泛的适用范围;
 
  ③可长期接受治疗;
 
  ④可用于预防复发及转移。
 
  在一项主要针对CAR-T细胞疗法不良反应的统计中,约69.9%的患者经历了不同程度的细胞因子风暴;其中绝大部分患者能够自行缓解,但仍有10.8%的患者经历了4或5级的严重不良反应。此外,所有患者中,约39.8%经历了神经系统毒性;其中,13.2%危及生命。
 
  相比之下,在各项NK细胞疗法实验中,均未观察到与CAR-T细胞疗法类似的细胞因子风暴或其他严重不良反应,也未观察到其他免疫相关不良反应,常见不良反应为发热等,多为1~2级,偶尔出现3~4级不良反应,患者的整体耐受程度更好、安全性更高。
 
  对于癌症患者来说,接触到一种新的治疗方案,最关心的莫过于这种治疗方案“效果好不好”、“副作用大不大”、“治疗的时候难受不难受”和“贵不贵”。
 
  NK细胞单独治疗某类癌症的报告较少,报告中对于缩小实体瘤病灶的效果也不够明显;但在各种联合治疗的研究中,效果均比较理想。同时其不良反应较轻微,更易于耐受,且接受治疗比较方便,不会在治疗过程中经历痛苦。
 
  目前,国内NK细胞疗法领域发展迅速,相关专业机构已经落成。但对于大多数患者来说,这种治疗方案还属于比较昂贵的类型。大家仍然应该在咨询自己的主治医师,或在联系国际、国内知名专家进行会诊之后,根据自身病情及经济情况进行慎重选择。

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