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默沙东MK-6482治疗VHL疾病相关透明细胞肾癌客观缓解率30%

     默沙东(Merck & Co)近日首次公布缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂MK-6482的II期试验(NCT03401788)结果。MK-6482是该公司肿瘤学管线中的一种新颖的候选药物,用于治疗希佩尔·林道综合征(Von Hippel-Lindau disease,VHL综合征,VHL病)相关的透明细胞肾细胞癌(ccRCC)。临床数据显示,MK-6482表现出持久的缓解,确认的客观缓解率(ORR)为27.9%(17/61;95%CI:17.1-40.8)、中位缓解持续时间(DOR)尚未达到(范围:9.1-39.0周)。
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       默沙东研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士表示:诺贝尔奖获得者的研究发现了HIF-2α及其在癌症中的作用。MK-6482是基于这一科学而开发的,通过这些数据,我们看到了在这些需要新选择的患者中靶向HIF-2α的潜力。这些发现验证了默沙东建立公司肿瘤管线的长期战略,包括通过收购和加速开发MK-6482等新型候选治疗药物。”
 
      德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部泌尿生殖内科肿瘤学教授Eric Jonasch博士表示:“Von Hippel-Lindau综合征是一种罕见的影响多器官的遗传性疾病,会使患者面临多种癌症的风险,包括肾细胞癌。癌症仍然是Von Hippel-Lindau综合征患者的主要死亡原因之一,对新的治疗方案存在着迫切需求。这项研究的结果提供了MK-6482潜在益处的证据,并支持进一步研究这种HIF-2α抑制剂如何对这些患者发挥有意义的作用,因为目前还没有批准的系统性治疗方案。”
 
      此次公布的是一项开放标签、单臂II期试验,正在评估MK-6482治疗VHL相关ccRCC。该研究入组的是携带致病性生殖系VHL变异、具有可测量的局部或非转移性ccRCC、先前未接受过系统抗癌疗法、东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态(PS)为0或1的成年患者。研究中,患者每天口服一次120mg剂量MK-6482,直至病情恶化、毒性不可接受、研究者或患者决定退出。主要终点是由独立放射学审查根据RECIST v1.1评估的VHL相关ccRCC肿瘤的总缓解率(ORR)。次要终点包括缓解持续时间(DOR)、发生缓解的时间、无进展生存期(PFS)以及安全性和耐受性。
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      截至数据截止日(2019年12月6日),共61例患者入组研究。中位疗程为36.1周(范围:0-73周),95.1%的患者仍在接受治疗。结果显示,确认的ORR为27.9%(n=17;95%CI:17.1-40.8),所有缓解均为部分缓解(PR),43%的患者病情稳定。产生缓解的中位时间为23.7周(范围:11.6-61.0),中位DOR尚未达到(范围:9.1-39.0周)。此外,86.9%(n=53)的患者靶病变面积缩小。
 
      安全性方面,与治疗相关的不良事件(TRAE)发生率为96.7%,其中9.8%为3级。没有4级或5级TRAE。最常见的全因不良事件(≥20%)为贫血(86.9%)、疲劳(57.4%)、头痛(36.1%)、头晕(31.1%)和恶心(24.6%)。3级全因不良事件包括疲劳(4.9%)、贫血(3.3%)、呼吸困难(1.6%)和体重增加(1.6%)。
 
      Von Hippel-Lindau综合征(VHL综合征)是一种罕见的遗传病,每36000人中就有一人患上这种病(全世界20万例,仅美国就有1万例)。VHL综合征患者有患良性血管肿瘤以及包括RCC在内的多种癌症的风险。高达60%的VHL综合征患者发生RCC,这是VHL综合征患者死亡的主要原因。
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      肾细胞癌(RCC)是目前最常见的肾癌类型,10例肾癌中约有9例为RCC,10例RCC中约有7例为透明细胞癌(ccRCC)。据估计,2018年全球约有40.3万例肾癌确诊,约17.5万人死于该病。据估计,仅在美国,到2020年就将有近7.4万例新的肾癌确诊病例、近1.5万人死于该病。
 
      VHL基因是一种重要的肿瘤抑制基因,其突变最早是在VHL综合征患者中发现的。VHL蛋白是一种肿瘤抑制蛋白,其失活可异常激活肿瘤患者体内的缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)蛋白。这种VHL抑癌蛋白的失活在90%以上的ccRCC肿瘤中被观察到,导致缺氧诱导因子(HIF)蛋白在癌细胞内积聚并激活,错误地发出缺氧的信号,这会激活血管形成,刺激肿瘤生长。
 
      MK-6482(前身为PT2977)是一种研究性、新型、强效、选择性口服HIF-2α抑制剂,靶向抑制HIF-2α,阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。MK-6482由Petolon Therapeutics公司研制,默沙东在2019年5月以10.5亿美元首付款、11.5亿美元里程碑款项将Petolon Therapeutics收购。
 
      目前,MK-6482正在多个临床研究中进行评估。除了治疗VHL相关ccRCC的II期试验(NCT03401788)之外,MK-6482临床开发计划还包括治疗晚期RCC的III期试验(MK-6482-005;NCT04195750)、联合卡博替尼(cabozantinib,一种VEGFR靶向药物)治疗晚期ccRCC的II期试验(NCT036334540)、治疗晚期实体瘤包括晚期肾癌的I/II期剂量递增和剂量扩展试验(NCT02974738)。

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