美域健康网

400-882-3548

首页 > 专业疗法 > 文章详情

细胞免疫、肺癌疫苗、新免疫检查点三大新星!

      PD1/DPL1免疫治疗盘踞了我们目前我们肿瘤治疗各个角度,让我们看到了传统毒性杀伤之外,利用自身免疫本能来诱导增强的天然愈癌方式,PD1/PDL1也被患者朋友们简称为免疫治疗。但大家不清楚的是,人体的免疫机制非常地复杂,相应的免疫治疗的概念也非常地宏大,远不是目前我们熟知的PD1/PDL1而已,而以免疫检查点为起点,我们逐渐挖掘出更大的免疫治疗空间,更研发出更多的免疫治疗产品和药物。今天几位大家盘点一下,近期大会和国外传来的免疫浩瀚海洋的一些好消息。免疫时代在崛起,期待生命奇迹。
 
细胞免疫疗法
 
      依赖于人体的细胞免疫机制,我们提取参与人体内免疫监控系统的免疫细胞细胞T细胞、体外编辑加工,导入能够特异结合肿瘤细胞某一特征抗原的基因组段,进行体外修饰整合,扩增后回输体内发挥定向细胞免疫杀伤能力,经典治疗产品CART、TCT,被广泛应用于血液肿瘤的治疗中并获得奇效,而实体瘤由于缺乏极其典型的特征抗原而研发迟缓,但是近几年包括今年ASCO大会依然有新产品数据现世,给了我们无限遐想。而除了“编辑”T细胞外,我们还可以提取“精英”T细胞,即所谓的TIL治疗法,将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化,挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞,扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史,最早用于恶性黑色素瘤,近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。一起围观一下细胞免疫产品带来呃“amazing”疗愈世界。
 
一、2019ASCO:TIL产品LN415治疗晚期经治宫颈癌,有效率44%,多个实体瘤现疗效患者。
 
      2019ASCO(摘要号2583研究)公布的II期C-145-04研究,是一项正在进行的,开放标签,多中心的临床试验,评估LN-145 TIL治疗晚期宫颈癌患者的安全性和有效性。截至2019年2月4日,该研究纳入了27例宫颈癌患者,这些患者至少接受过一次化疗治疗,平均之前接受过2.6种治疗。这些患者接受了第2代的LN-145输注,输注的平均TIL细胞为28x109。患者在输注前接受一周的环磷酰胺,氟达拉滨进行预处理,清除淋巴细胞,然后接种最多6剂IL-2(600,000 IU / kg)。主要终点是客观反应率ORR; 次要终点包括反应持续时间(DOR),疾病控制率(DCR)和LN-145安全性。经过3.5个月的中位随访,发现ORR为44%,疾病控制率DCR为89%。1例患者达到完全缓解,9例达到部分缓解,2例达到未确认的部分缓解((1 CR,9 PR,2uPR))。不良事件可耐受,主要就是淋巴细胞清除和IL-2方案带来的副作用一致。
 
      这个疗效有多猛,要知道,传统二线治疗宫颈癌的有效率仅有10%左右!
 
      此外,2019ASCO(摘要号2518)还报道了TIL疗法LN-144治疗55例IIIC / IV期无法切除的黑素瘤患者的C-144-01研究结果,这些患者既往接受过PD-1,CTLA-4以及BRAF抑制剂治疗。发现ORR为38%(2 CR,18 PR,1 uPR),整体疾病控制率DCR为76%。
 
数据不够刺激?来点真实案例。
 
1.晚期胆管癌肝转移的患者,术后出现双肺多发转移,经过TIL细胞疗法治疗后已经被临床治愈了!
2.晚乳腺癌接受治疗22个月后,这名患者的肿瘤(黄色箭头)消失得无影无踪
3.转移性结直肠癌患者肿瘤患者经过TIL细胞疗法治疗后,7个肺部的转移灶在几周后都变小乃至消失!
二.2020ASCO:多款CART/TCR-T产品展露实体瘤疗效
      1.(摘要号:101):靶向HPV病毒的TCR-T技术用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌,一半患者缩小。数据显示,12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗,6例患者肿瘤明显缩小,有的巨大肿块出现完全缓解,其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者,接受治疗后出现客观缓解。
      患者为一名49岁的老年女性,外阴癌。之前用过7次全身性化疗治疗。广泛的肺部,腹膜后,,骨盆和大腿转移。经细胞产品治疗8个月后,大部分肿瘤缩小。
      2. (摘要号:102):靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据,跨癌种入组了25名患者,接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定,出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。下图为一名67岁的老年男性,有4年的疾病史,心包复发,减瘤术和异环磷酰胺治疗,MAGE-A4高表达。输了9.95*109的TCT细胞产品。基线扫描显示很高的疾病负担155mm,疾病在心包和肝脏。输液后扫描,在第12周时,靶向的肿瘤病灶大程度减少了45%。骨髓异常综合征方面在一段时间后继续减少了71%,由于新的不明靶向的病灶的出现,在第24周时发生了疾病进展。
      3. 靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图:
 
肺癌首个疫苗获得III期阳性结果
 
      肿瘤疫苗是属于肿瘤免疫疗法中最新的一种治疗方式,它可以识别特定肿瘤细胞上存在的蛋白质,可以阻止肿瘤细胞生长,防止肿瘤复发,清除治疗后残留的肿瘤细胞。肿瘤疫苗通过表达特异性的、具有免疫原性的肿瘤抗原(如:多肽、DNA和RNA等),在细胞因子、趋化因子等佐剂的辅助下,激活或加强机体自身抗肿瘤免疫,进而杀伤和清除肿瘤细胞。抗癌几百年历史以来,全球对于“肿瘤疫苗”的执念一直未曾消退。终于!在今年4月1日,肿瘤疫苗Tedopi在NSCLC(非小细胞肺癌)的III期临床试验中取得了阳性结果,后线治疗的1年生存率达到46%!超过了预设的25%。而纳入的人群都是既往接受过PD1/PDL1治疗失败的患者!
Tedopi治疗真实案例分享
 
      在已发表的案例中,一位晚期肺癌患者在经过5次的疫苗注射后,肿瘤迅速缩小(从39毫米降至23毫米),无进展生存期为4.2个月,截止文献发表时,生存期已经超过20.6个月,仍在随访中。
 
TIGIT/TIM3/LAG-3新免疫检查点抑制剂
 
      免疫检查点中,PD1/PDL1只是经典的一环。但在众多的负性调控分子中,TIGIT/TIM3/LAG-3三个靶点也被认为是经典的免疫检查点抑制剂,被认为是PD1/PDL1免疫治疗的经典搭档。
一.TIGIT单抗
      TIGIT 作为免疫检查点抑制剂,主要在T细胞和NK细胞表面表达,在它们的激活和成熟过程中起重要作用。TIGIT 在肿瘤免疫抑制中的作用和 PD-1/PD-L1 类似。多项临床前试验结果表明 anti-TIGIT 抗体和 anti-PD-1/PD-L1 抗体可发挥协同抗肿瘤作用。如下图,TIGIT可以在癌症免疫周期的多个步骤中抑制免疫细胞,目前国内,信达和罗氏的TIGIT抗体都接连获批临床。此次ASCO会议上,TIGIT/PD-L1也带了令人鼓舞的结果。
 
2020年ASCO值得关注的进展之一:TIGIT单抗罗氏tiragolumab的2期临床数据公布
 
       此次2020ASCO,罗氏就公布了TIGIT和阿替利珠单抗的一线联合数据。截止2019年12月,135例患者被随机分组,分别接受联合治疗或阿替利珠单抗的单纯治疗。结果显示,联合组的ORR明显优于单药组(31.3% vs 16.2%),中位PFS也获得明显延长,为5.64vs 3.9个月。更为有意义的是,联合组的毒性并未明显增加,两组3级及以上TRAE(治疗相关不良反应)发生率为48% vs 44%。
      但是令人惋惜的是,该免免联合的疗效受PDL1的表达影响。在PDL1≥50%的患者群中,PFS下调了70%的进展风险。而在PDL11%-49%的患者群,PFS无统计学差异。
信达IBI939获批临床,成为首个在国内获批临床的TIGIT抑制剂
 
      根据中国国家药监局药品审评中心(CDE)网站近日公示,信达生物研发的TIGIT抗体IBI939在中国获得临床试验默示许可,适应症为:晚期肿瘤(血液肿瘤和实体瘤)。这是首个在中国国内获批临床的TIGIT抑制剂。值得一提的是,TIGIT是继CTLA-4、PD-1之后新兴的免疫检查点抑制剂之一,全球范围内尚无针对该靶点的药物获批上市。
 
在TIGIT抗体药物小汇总
二、TIM3抗体
 
      TIM-3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3)是一类T细胞表面抑制性分子,能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞衰竭,在肿瘤细胞杀伤过程中起到重要作用,是继CTLA-4和PD-1之后免疫疗法研究领域的新兴靶点。此外,研究还表明,抗TIM-3单抗还有望与PD-1/PD-L1等抗体起到协同作用,用于治疗PD-1/PD-L1耐药的患者。
 
诺华TIM-3抗体在中国提交临床试验申请并获得CDE受理
 
      2020年04月26日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)最新公示,诺华(Novartis)在中国提交了一项MBG453的临床试验申请,并获受理。MBG453是诺华开发的一款在研靶向TIM-3受体的单克隆抗体,本次是该药首次在中国提交临床试验申请。TIM-3是免疫疗法研究领域的新兴靶点,全球范围内尚无TIM-3单抗获批,诺华的MBG453是同类药物中研究进展最快的产品之一。
      但据不完全统计,全球已有约20款在研TIM3抗体研究项目,诺华的MBG453是研究进展最快的同类候选药之一。除了诺华的MBG453外,还有许多公司开发的TIM3抗体也迈入了临床阶段,包括葛兰素史克(GSK)的TSR-022、礼来(Eli Lilly )的LY3321367、罗氏(Roche)研发的RO7121661(TIM-3/PD-1双特异性抗体)等等。
 
三.LAG-3抗体
 
LAG-3:肿瘤的另一个“免疫刹车”
 
      LAG3(lymphocyte activation gene 3)是一种免疫检查点受体蛋白,主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合,下调T细胞的活性。同时,LAG3也可增强调节性T细胞(Treg)的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3,可解除对T细胞的抑制,增强机体免疫应答。于是,LAG-3调节剂被研发,而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白,属于LAG-3调节剂的一种。
      在多种癌症类型中,如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等,肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3,这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用,恢复CD8+T细胞增殖和活性,并减少调节性T细胞数量;而且还提高了T细胞免疫应答的敏感度。同时再阻断PD-1,免疫反应会协同性增强,抑制肿瘤。
 
LAG-3疗法联手PD1,一线治疗肺癌疗效翻倍
 
      2月19日,Immutep公司宣布,其在研的可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha(efti,又名IMP321)与PD1单抗联用,在2期试验中取得积极的研究结果。·一线治疗晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者,ORR(客观缓解率)达到47%。·二线治疗头颈鳞癌患者,ORR达到33%。·无论患者的PDL1表达如何,该方案都可见效。

*未经许可,禁止转载

细胞免疫,肺癌疫苗,新免疫检

麻省医疗:赴美医疗、远程会诊、治疗方案咨询、用药方案咨询,“扫一扫”了解更多!

点击立即咨询

联系我们

北京总公司

地址:北京市朝阳区东三环北路霞光里18号佳程广场A座25层AF2

电话:400-882-3548

波士顿子公司

地址:1 Harvard Street,Brookine,MA,02445

山西子公司

地址:山西省太原市高新区南中环街清华控股创新基地C座506

官方微信

官方微博

Copyright ?美域国际健康管理(北京)有限公司 — 出国看病、海外医疗、赴美就医、远程会诊服务机构2015-2020, 京ICP备17072089号-3 www.lmuavb.cn

怎样算牛牛牌出现概率 股票融资公司必须在哪里备案 东方财富股票行情查询300028 今日股市行情最新消 贵州快3012路走势图 内蒙11选5害死多少人 福彩3d字谜 今天广西快乐双彩开奖结果 我的股票账户查询 河北快3开奖预测 浙江11选五爱彩乐 推拉棋牌下载 中原风采22选5开奖结果 吉林11选五玩法说明 钱江水利股票最新消息 秒速飞艇计划 中国股市今日行情 股票融资公司必须在哪里备案 东方财富股票行情查询300028 今日股市行情最新消 贵州快3012路走势图 内蒙11选5害死多少人 福彩3d字谜 今天广西快乐双彩开奖结果 我的股票账户查询 河北快3开奖预测 浙江11选五爱彩乐 推拉棋牌下载 中原风采22选5开奖结果 吉林11选五玩法说明 钱江水利股票最新消息 秒速飞艇计划 中国股市今日行情